赛先生2021-12-12 17:59
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青霉素开始在中国生产是时代的需求与召唤，也注定了这是一段非同寻常的艰难历程 | 图源：pixabay.com
导 读
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青霉素是人类最早发现的抗生素。1928年英国细菌学教授弗莱明在实验室中发现青霉菌具有杀菌作用。1938年，牛津大学的钱恩（Sir Ernst Boris Chain）、弗洛里（Howard Walter Florey）及希特利（Norman Heatley）领导的团队成功提炼出青霉素。因此，弗莱明、钱恩和弗洛里共同获得了1945年诺贝尔生理医学奖。第二次世界大战时，美国大量生产青霉素技术已经趋于成熟，基本能满足当时的需求。相形见绌，中国开始生产青霉素的时间则要晚得多。
抗日战争时期，霍乱、鼠疫、斑疹伤寒和回归热等流行病正在中国大地肆虐，人民不仅受到战争的摧残，还要忍受疾病的折磨，一时生灵涂炭，民不聊生。在这种可怕的环境下，能够迅速解决各种感染的青霉素，简直算得上天赐之物。可以说，青霉素开始在中国生产是时代的需求与召唤，也注定了这是一段非同寻常的艰难历程。
撰文 | 瑾 岩责编 | 王一苇
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昆明：巨大缺口下第一株国产青霉菌株诞生
1919年3月，北洋政府在北京天坛内西南隅神乐署辟地（后扩展至近百亩），成立了中央防疫处（简称 “中防处”）。这是中国第一个由中央政府设立的国家卫生防疫机构，旨在开展有关血清疫苗的研究和生产，并负责全国范围内的传染病防治工作。
图1 童村（左1）、汤飞凡（右1）等在天坛中防处实验楼门口留影
随后的30年间，因时局动荡和日寇侵华，中防处被迫数次搬迁。1937年，日本侵占了中国华东地区，迫使南京国民政府迁都重庆，一批政府官员、专业人士和知识分子也随之迁往中国西部内陆。1937年11月20日，中防处迁往长沙。1938年，汤飞凡受命从上海来到长沙准备重振中防处（不日，任处长），可战火日渐逼近。1939年中防处又迁到昆明，一边暂借昆华医院一旧楼内过渡，一边汤飞凡负责在滇池边之西山脚下的高峣村建造新舍，于1941年启用。
虽然离开了北京、南京、上海相对设备齐全的办公室，但是由于在昆明雇用了许多专家，国家卫生局依然可以继续从事生物医药材料的制造工作。由于云南是美国和盟军主要活动的地点，它的通信网络信号相对较好，这允许云南的国家卫生局工作人员可以接收到一些来自西方国家的青霉素成功治疗与开发的消息。
每个星期，汤飞凡都会组织大家讨论外国学术期刊上的新文章。正是这样的文献讨论会，拉开了我国青霉素研制的序幕。1941年秋，细菌学家魏曦报告了英国牛津大学弗洛里和钱恩发表在《柳叶刀》期刊上发表的一篇文章 [1]，主要报道了青霉素的提取、纯化和分析。昆明中防处的工作人员受到青霉素成功治疗消息的启发，尤其是柳叶刀论文的作者认为这将有助于盟军的战争努力。中国研究人员从此开始利用业余时间研究西南周边的环境，以筛选出适合培养的青霉菌。研究人员开始了探索，从旧鞋旧衣服，到古董钱币，再到地瓜…… 这一寻找就是好几年。从1941年冬至1944年春，在汤飞凡的带领下，昆明中防所其他研究人员，包括樊庆笙、魏曦、朱既明、黄有为、卢锦汉等，经历了上百次实验，直到1944年春天，汤飞凡及其同事终于有了突破，找到了一株含有青霉素的霉菌。对于这一霉菌的来源，当代说法不一。有人说是卢锦汉从肉汤中分离出来的，有人声称扫帚上的霉菌产生了11株具有抗菌特性的菌株 [2]。然而，无论其来源如何，中防处的工作人员已经开始寻找培养和纯化菌株的方法。
与此同时，随着《租借法案》允许青霉素从美国转移到中国后，第一个工业化生产的青霉素来到了中国的病床。该药物的首次临床应用效果非常好，8-11月重庆市中心医院的报告显示，33名接受青霉素治疗的患者，19人均出现症状部分或明显改善。报告总结道：“所有肺炎、慢性骨髓炎和葡萄球菌引起的急性感染病例都对治疗反应非常好”。这个消息令中国卫生行政人员既振奋，又平添了几分忧愁。因为1945年的中国，青霉素缺口高达6亿个单位，这让大家极其渴望更加充分的供应 [3]。
纽约：青霉素生产技术对华转移困难重重
1944夏天对于推动在中国大陆生产青霉素是一个决定性时刻。当时，美国对华医疗援助局（由海外华人和美国人成立于纽约）的工作人员正试图在中国建立青霉素生产厂。1944年3月，美国对华医疗援助局决定让来自中国的青年细菌学家——童村，接受青霉素生产方法的培训，负责工厂转移到中国的工作 [4]。
5月16 日，在美国对华医疗援助局的年度董事会会议上，生物化学家、项目咨询顾问诺曼·阿普尔茨韦格（Norman Applezweig）向利益相关者发表演讲，公布了建立青霉素工厂的计划，其间略带夸张地说道，“仅仅提到中国这个神奇字眼，就已经打开了美国研究科学家和技术专家的心扉，我们向中国发送的不仅是生产青霉素的方法，而是一项研究和生产抗生素的技术，其中青霉素是众多链条中的第一环” [2]。
话虽这么说，但是将青霉素生产技术转移到中国要面临的问题非常多。在美国，生产青霉素有两种方法，瓶装法生产青霉素在美国已经有些过时，水箱法生产则需要太多的专业设备和复杂的维护，而且这两种方法都使用了乳糖和玉米浆，但是当时的中国根本无法获得这些产品。汤飞凡及其同事总结道，“在培养基中添加玉米浆的发现，能让青霉素产量提高很多倍，算得上是青霉素工业生产中里程碑式的发现。但是，玉米浆是淀粉发酵工业的产品，中国没有”。此外，美国常用的青霉素提取方法依赖于有机溶剂和活性炭，这些中国也不具备 [5]。这些问题凸显了战时中美之间巨大的研究差距。
“巧妇难为无米之炊”，战时中国生产青霉素面对的就是这种窘境。因此，童村建议从瓶装法开始，“如果我们没有瓶子，我们可以使用粗瓷器来代替”。
昆明：物资极度匮乏下成功提纯
1944年夏天，由汤飞凡领导的国家卫生局高级专家团队（成员包括资深专家黄有为、朱既明和樊庆笙）一起鉴定出了具有抗菌特性的霉菌菌株。但是，他们还没有办法培养青霉素，更不用说提取可行的化合物药物了。
研究人员只能想方设法，利用现有条件，解决一个个难题。为了解决培养基的关键添加剂——玉米浆的缺乏问题，他们使用当地可获得的蔗糖，并结合从玉米中蒸馏出来的酒作为替代。此外，使用醋酸戊酯将青霉素提取到水溶液中，并使用沙子和纺丝过滤来分离溶剂。然后，将从当地糖厂供应商处获得的木炭添加到溶液中，进一步过滤、干燥，以及用其他化学方法，产生可用于临床治疗的浓缩青霉素溶液 [2]。
就是这样一点点寻找替代方法，终于1944年9月5日，通过液面培养法（液体培养基），研制出了中国第一批青霉素，一共5瓶（5万单位/瓶）。随后，两瓶青霉素被发往了重庆，牛津的诺曼·希特利教授和威斯康星大学麦迪逊分校各分得一瓶，美国对华医疗援助局保留了最后一瓶。经牛津大学和威斯康星大学的分析证实，中国生产的青霉素每毫克含有177单位的青霉素。这是一项振奋人心的成果，在受到了极大地鼓舞后，研究人员马不停蹄地生产下一批青霉素。第二批青霉素首先被送到当地的惠滇医院，姚汉平医生将其用在了病人身上，奄奄一息的病人奇迹般地好转了 [2]。图2 中防处庆祝同盟国胜利大会全体职员合影 | 摄于1945年9月2日昆明中防处大楼前，正值中国首批青霉素诞生之际。
战时物质稀缺，形势复杂，中国制造要在夹缝中摸索与求生，这一成果无疑让研究人员看到了一丝丝推动青霉素生产的希望。汤飞凡及其同事将这一成果发表在了在1945年的《中华医学杂志》的封面故事上，文章主要讲述了由于战时国内设施简陋和缺乏可用设备，实验生产过程中所面临的巨大挑战 [6]。例如，战时中国连基本的密封器皿都没有，因此将青霉素发往国外进行化验，要比在中国要容易得多。虽然该团队完成了临床试验，但在其初步报告中警告道，“人体试验的剂量完全是任意的，一般来说给药剂量太低，就无法进行任何临床判断”。因此，他们的试验只证明了开发的青霉素可以用于治疗。
从纽约到昆明，从昆明到北京：动荡中规模生产初具雏形
在日本投降后，鉴于昆明的事态发展，美国对华医疗援助局尚不清楚如何实现阿普尔茨韦格等人的最初设想——彻底的青霉素技术转移。在1944年9月的会议上，美国对华医疗援助局得出结论，“试点工厂不再可行，应该支持正在中国生产青霉素的唐先生，为他们购买了设备，并尽快将童村博士送回中国，以帮助青霉素的生产”。此后，美国对华医疗援助局向国家卫生局提供了1874.5万美元，以支持建立青霉素工厂。
另一面，童村博士正计划着回国。在横渡太平洋之前，他会在宾夕法尼亚州立大学花上两周时间，研究从培养物中提取青霉素的方法，然后在皮奥里亚实验室花一个月时间学习更多关于罐法培养青霉素的知识。最后，他会在礼来（Eli Lilly）和施贵宝（Squibb）的工业实验室呆上两周。此外，童村请求美国对华医疗援助局提供生产青霉素的材料，以及更多的财政支持。“我们中国人会支持这项工作的，无论是在战争，还是在和平年代”，童村如是说。
1945年1月，中央防疫处改称中央防疫实验处。日本投降后的1946年6月，昆明的中防处奉命迁回北平天坛旧址，处长汤飞凡主持 “复员” 建设，组织设立了抗生素研究室并建造青霉素制造室，邀请童村任技师、马誉澂任副技师，刘璞、黄大馪、徐尚志为技术员，还有专员李连盛和技术生王茂林、王正华等。在多方的推动下，中国抗生素生产事业正在逐步推进。
图3 马誉澂（左）和童村正在做青霉素提炼工艺的试验（约1947年秋冬）
抗日战争结束后，社会和政治环境飞速变化，内战的动荡正在迅速席卷北京，越来越多的工作人员选择离开中防处，甚至离开中国。尽管在这种形势下，青霉素工厂没有迁移。1947年元旦，中防处青霉素制造实验室落成。这个实验室较为完备，安装了美国对华医疗援助局捐赠的发酵、提炼以及冷冻、真空干燥等设备，做实验和研究都较此前方便了很多。这是中国当时仅有的抗生素生产设备，规模相当于一个示范厂或中试车间。童村、马誉澂等立即调试了设备，并且很快投入了生产，但青霉素的效价只有100单位/毫升。另外，发酵用的培养基是一种专用的玉蜀黍浸出液（制备淀粉和葡萄糖的副产品，玉蜀黍即玉米），我国没有生产，只能依靠美国进口，“仅运费一项就十分可观，加之外汇申请困难，运输时间旷日持久，非常耽误事”。为此，汤飞凡、童村、马誉澂等积极寻找替代品，先后试验过豆类等富含蛋白质的农作物浸剂，但效果不理想，“遍查文献，也未发现与进口玉蜀黍媲美者” [7]。
此时，童村提出用棉仔饼替代美国进口玉蜀黍酶化物，结果非常不错，青霉素效价增至400单位/毫升。此外，他们又对生产设备和工艺作了改进和调整，如改装培养罐、加快搅拌器的速度等。经进一步研究，他们在培养基中加入甲苯醋酸（苯乙酸），产量进一步提高，效价最终达到750单位/毫升，每周产500-1000瓶的青霉素（10万单位/瓶）。其后，青霉素制造室扩大了干燥箱，启用了自动分装器，加装了较大的冷藏室 [7]。
署名中防所童村、马誉澂、汤飞凡的 “棉籽饼酶化物与青霉素之制造” 研究论文，后发表在1950年5月出版的《中华新医学报》上。据统计，1948年中防处共生产20万单位/瓶的青霉素11338瓶，售出10143瓶，不仅补贴了研制经费，更是惠及了病患 [9]。像京津沪等地的医院，尤其是北京协和医院，从此便有机会获得实用化的国产青霉素。
图4 汤飞凡向国民政府卫生部长刘瑞恒介绍国产青霉素产品 | 图源：天坛中央防疫处
然而，天坛厂仅仅是中国抗生素工业的一个开始。新中国成立后，大量研究人员纷纷投入到抗生素的生产研究中，涌现了很多津津乐道的创造性发现与改进，为中国抗生素生产开辟了新天地。
结 语
1949 年中华人民共和国成立后，汤飞凡、童村和一些其他研究人员选择留在了中国。中防处更名为中央生物制品研究所，继续监督全国多种生物制品的生产。汤飞凡继续在这里工作，并且恢复了战前对沙眼的研究。1957年，汤飞凡鉴定、分离和培养了沙眼衣原体细菌，成为第一位成功确定沙眼病因的科学家，一时声名鹊起 [10]。樊庆笙也赢得了农业微生物学专家的赞誉，特别是在促进中国食用和药用蘑菇的种植方面，他在南京农学院度过了辉煌的教学生涯 [11]。1949年12月17日，马誉澂发明了青霉素的结晶方法。1950年初，马誉澂等进行了中试放大，生产出了中国第一批结晶青霉素钾针剂，冲破了美国等的技术封锁，受到中央人民政府卫生部的嘉奖。童村先生则在上海多家医药制造单位工作，徜徉在学术界与工业界之间 [2]。在推动中国生产青霉素的过程中，童村内心一直如履薄冰，担忧不能完成从美国转移中试工厂的任务，而受到国人的指责。今天，后人追思童村先生，通常认为是他的努力奠定了当代中国抗生素企业的基础。
青霉素在中国成为一种治疗药物是一件了不起的事情。在绝望的战争条件下，一群研究人员依靠他们的智慧和独创性生产救命药——青霉素。在这个过程中，中防处和美国对华医疗援助局的研究人员，都做出了突出贡献。不可否认的是，青霉素制造所需的技术、材料和人力资源在许多不同的时间点，以多种不同的形式从美国输送到中国。可以说，在美国或直接或间接的带动下，中国的抗生素工业孕育而生，实现了艰难的起步。
同时，不可争辩的事实是，在中国内地数百万人日常生活物质匮乏，以及灾难的战时条件下，中防处的研究人员首先成功开发了生产少量青霉素的方法，他们为解决我国战时青霉素的生产作出了突出的贡献，为青霉素在中国的发展奠定了基础，开创了中国药物发展的新时代。和平年代，战争的硝烟褪去，中国青霉素生产历程已经成为历史，但是我国第一代抗生素探索队伍自力更生，艰苦创业的精神永远在时代的长河中熠熠生辉，任何时候提起都永不过时，为新时代的我们树立了崇高典范和榜样，时刻激励和鞭策着我们独立自主，自力更生，自主创新的科研之路。
参考文献：（上下滑动可浏览）[1] Abraham, E.P., E. Chain, C.M. Fletcher, A.D. Gardner, N.G. Heatley, M.A. Jennings, and Florey, H.W. “Further Observations on Penicillin.” Lancet 238, no. 6155 (August 16, 1941): 177-189.[2] BRAZELTON, Mary Augusta. "The production of penicillin in wartime China and Sino-American definitions of “normal” microbiology." Journal of Modern Chinese History 13.1 (2019): 102-123.[3] T’ang Fei-fan, Chang Hsiao-lou, Huang Yuan-t’ung, and Wang K’o-ch’ien.“Studies on the Etiology of Trachoma with Special Reference to Isolation of the Virus in Chick Embryo.” Chinese Medical Journal 75, no. 6 (June 1957): 429–447.[4] Zhang Changshao. Penicillin and Streptomycin. Chongqing: Xiandai yixue she, 1944.[5] 汤飞凡.吾国自制青霉素的回顾与前瞻.科学世界18. 1-2 (1949): 3-5.[6] Chu, C.M., Wong, Y.W., Fan, C.C., and Tang, F.F. (1945). Experimental production of penicillin in China. Chinese Med J 64, 89–101.[7] 童村、马誉澂、汤飞凡.棉籽饼酶化物与青霉素之制造.《中华新医学报》.1950.[8] Xu Dingding. “Experimental Production of Penicillin in Kunming in the Early 1940s.” Protein & Cell 4, no. 5 (May 2013): 323-324.[9] Wu Anran and Xie Shaowen. “In Memory of Professor Tang Fei-fan.” Chinese Medical Journal 100, no. 6 (1987): 512-513.[10] Xu Jianping. “The Life and Work of Dr. Fan Qingsheng: A Pioneer in Antibiotics Research, Agricultural Microbiology, Systems Agriculture, and Agricultural Education in China.” Protein & Cell 8, no. 8 (2017): 551-557.[11] 侯怡敏, 陆宪良. "马誉澂与 “盘尼西林”." 档案春秋 12 (2010): 41-43.
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